מיאלומה נפוצה: על המחלה והטיפול בה

מיאלומה נפוצה היא ממאירות של תאי הפלזמה. תאי הפלזמה הינם תאים לבנים של מערכת החיסון (לימפוציטים מסוג B) שהתמיינו והתמחו בייצור נוגדנים אותם הם מפרישים. הנוגדנים הם חלבונים מיוחדים הנקשרים למרכיבים של חיידקים, וירוסים ומזהמים אחרים וכך מגנים עלינו בפני זיהומים אלו.

כאשר בתהליך התמיינות של תאי ה-B לתאי פלזמה מתרחשת “טעות” או נצברות מוטציות מסוימות, הדבר גורם לאיבוד השליטה על חלוקת התאים והם מתחילים להתחלק ולהתרבות ללא בקרה – זו מהות התהליך הסרטני המאפיין אותם. מכיוון שמדובר בתא פלזמה שעבר שינוי סרטני, הוא יוצר למעשה שבט אחד של עותקים זהים רבים של אותו תא המייצר נוגדן מסוג אחד ומפריש אותו לדם ללא הרף (חד-שבטי או בלעז מונוקלונלי). תהליך הצטברות תאי פלזמה סרטניים חד שבטיים במוח העצם עומד בבסיס הפתולוגיה של מחלת המיאלומה.

נזקים של מיאלומה נפוצה

נזקי המחלה מתאפיינים בפגיעה במספר איברי מטרה שאף מקובל לציינם בראשי תיבות באנגלית CRAB, לציון עליה בסידן (CALCIUM), פגיעה כילייתית (RENAL), אנמיה (ANEMIA) ופגיעה בעצמות (BONE):

1) פגיעה בעצמות: נוכחות תאי המיאלומה במוח העצם מטה את האיזון העדין בין בניית עצם לבין ספיגתה לכוון של הרס העצם. הנזק מתבטא בעיקר ב"נגעים ליטיים"– מעין חורים והתפוררות העצמות עד כדי שברים פתולוגיים. העצמות השכיחות שנפגעות הינן חוליות עמוד השדרה ותמט שלהן, אך למעשה כל עצם בגוף עלולה להיות מעורבת. המחלה הגרמית בשלד גורמת לעיקר התחלואה והסבל של חולי המיאלומה שכן, התוצאה היא כאבים עזים בגב, לחץ על שורשי העצבים הנלחצים תחת החוליות הקורסות וכאבים כתוצאה מהנזק בעצמות אחרות כמו עצמות הזרוע, אגן, גולגולת ועוד.
2) עליה בסידן: תהליך ישיר של הרס העצם וספיגתה הוא שחרור הסידן מהעצם ועליית רמתו בדם, תופעה הקרויה היפרקלצמיה המסכנת את החולה במגוון תופעות כמו שינוי מצב הכרה, הפרעות בקצב הלב ופגיעה כילייתית.
3) פגיעה כילייתית: מיאלומה פוגעת בכליות וגורמת לאי-ספיקת כליות ובמקרים קיצוניים אפילו עד כדי צורך בהמודיאליזה. לנזק הכילייתי במחלה סיבות רבות אך העיקרית שבהן היא אפקט רעיל ישיר של חלבון הנוגדן החד-שבטי הפתולוגי שהולך ומצטבר בדם ומסונן דרך הכליות.
4) אנמיה: תפיסת מוח העצם הבריא על ידי תאי המיאלומה המתרבים גורמת לדחיקה והרס של תאים בריאים אחרים במוח העצם ובעיקר פגיעה בשורה האדומה. זו אחת הסיבות להופעת חוסר דם אדום או אנמיה כבר בשלבים מוקדמים של המחלה.

בנוסף, למרות שלא כלול ב-CRAB, חולי מיאלומה נפוצה חשופים יותר לזיהומים בעיקר ריאתיים, בדרכי השתן ובעור. הסיבה לכך, פגיעה קשה בזרוע החיסונית של הנוגדנים, שכן עלית הנוגדן החד-שבטי של תאי המיאלומה בא על חשבון מגוון הנוגדנים התקין ודיכויו עד כדי חשיפה למזהמים רבים ובעיקר לזיהומים חיידקיים.

מיאלומה נפוצה מתאפיינת במהלך של התלקחויות המחלה והפוגות המושגות על ידי הטיפול. הפוגה עשויה להמשך מספר חודשים ולפעמים שנתיים או יותר. לרוב המחלה מתלקחת מחדש ואז יש צורך במתן קווי טיפול נוספים ומתקדמים. 

כיצד מאבחנים את המחלה?

אם לחולה יש אחד או יותר מהתסמינים שתוארו לעיל, הרופא המטפל ישלח בדיקות דם ראשוניות. ממצאים כמו רמת סידן גבוהה, רמת חלבון גבוהה, או אי-ספיקת כליות עשויים לעורר חשד למיאלומה. במצב כזה ישנן בדיקות ספציפיות בדם, בשתן ובמוח העצם.

בדיקות דם ושתן מאפשרות לקבוע את רמת הסידן ואת רמת החלבון הפתולוגי (הנוגדן שמופרש מתאי המיאלומה – נוגדן שלם, או חלק ממנו כמו למשל שרשרת קלה בלבד). חלבון המיאלומה מכונה אימונוגלובולין, או חלבון M או פאראפרוטאין. בשתן החלבון נקרא חלבון על שם בנס-ג’ונס. החלבון בדם נמדד בבדיקה הקרויה אלקטרופורזה של חלבוני הדם (SERUM PROTEIN ELECTROPHORESIS), בשתן נעשית בדיקה דומה על דגימת שתן שנאסף במשך 24 שעות וקרויה אלקטרופורזה של חלבוני השתן (URINE ELECTROPHORESIS). ניתן גם לאפיין את החלבון ולזהות אף כמויות מזעריות יותר על ידי בדיקה הקרויה אימונופיקסציה (IMMUNOFIXATION).

בדיקה נוספת מודדת רמת שרשרות חופשיות בסרום (FREE LIGHT CHAINS), זוהי בדיקה רגישה המאתרת רמת שרשרות חופשיות של הנוגדן בדם (קאפה או למבדה) גם בחולים אשר האלקטרופורזה שלהם תקינה.

בנוסף, אחת הבדיקות החשובות לקביעת מידת מעורבות מוח העצם הינה ביופסיית מוח עצם או אספירציה של מוח העצם. במוח עצם תקין יש פחות מ-5% תאי פלזמה, לעומת זאת במיאלומה יש יותר מ-10% תאי פלזמה. הבדיקה נעשית בהרדמה מקומית, הרופא מחדיר מחט ביופסיה דקה לעצם האגן ומבצע שאיבה של נוזל לשד העצם. כך קובעים אחוז תאי הפלזמה. בדיקה זו מאפשרת גם אפיון תאי הפלזמה הפתולוגיים מבחינה ציטוגנטית – כלומר קביעת הנזקים בכרומוזומים ואף אפיון מוטציות ספציפיות בבדיקה הקרויה FISH. כל אלו מאפשרים דרוג מידת הסיכון של המחלה באבחנה על מנת להתאים טיפול ייעודי וכמובן מאפשר לקבוע תגובה לטיפול.

על מנת להעריך בעיקר את הנזק הגרמי בחולה המיאלומה, קיימים מספר סוגי דימות המאפשרים בעיקר קביעת מידת הנזק הגרמי. הבדיקה הפשוטה הינה סדרת צילומי רנטגן של העצמות הארוכות, עמוד השדרה, צלעות וגולגולת – ניתן לראות נגעים ליטיים, תמט חוליות ושברים. למרות פשטות בדיקה זו, רגישותה נמוכה וכיום הסטנדרט המקובל ברוב המרכזים בעולם הוא בדיקה מתקדמת יותר של טומוגרפיה ממוחשבת של כל הגוף עם קרינה מופחתת (WHOLE BODY LOW-DOSE CT) בדיקה זו רגישה יותר לנגעים בעצמות ומאפשרת גם להדגים תוספת רקמה פתולוגית. בדיקות מתקדמות אף יותר כוללות CT-PET ו-MRI בהתוויות מסוימות.

להמצאות אחת או יותר מתופעות הCRAB שתוארו לעיל, יש חשיבות גדולה, שכן הן מגדירות את חולה המיאלומה כחולה במחלה שמחייבת התחלת טיפול מידית, בניגוד למצב שפיר יותר שבו תופעות אלו לא נמצאו עדין וניתן להסתפק במעקב בלבד.

לאחרונה הכניסה קבוצת המיאלומה הבינלאומית (IMWG-INTERNATIONAL MYELOMA WORKING GROUP) שני קריטריונים נוספים המגדירים מחלה פעילה המחייבת התחלת טיפול:

1) המצאות של מעל 60% תאי פלזמה פתולוגיים במוח העצם מכלל התאים הלבנים
2) ערך מעל 100 של השרשרת הקלה החופשיה המעורבת (קפא או למבדה) או יחס מעל 100 בין השרשרת המעורבת לזו שאינה מעורבת
 
הטיפול במיאלומה נפוצה

מהרגע שבו המאילומה הופכת סימפטומטית – כלומר מציגה אחד או יותר מסימני ה-CRAB או עונה על אחד משני הקריטריונים המעבדתיים שתוארו לעיל, אזי יש להתחיל טיפול מיד.

לצערנו בשלב זה לא ניתן לדבר על ריפוי למעט במקרים נדירים (לפי עבודות שונות לא יותר מ10% מהחולים). אבל בהחלט יש טיפול יעיל המאפשר הסגת המחלה ושליטה בנזקים שהיא גורמת תוך כדי שימור איכות חייו של החולה.

אפרט עקרונות כלליים לטיפול במחלה שכן הטיפול כיום במיאלומה הינו מורכב מאד ומשתנה תדיר עם התפתחות תכשירים חדשים והתקדמות המחקר.

מקובל לחלק את הטיפול בקו ראשון במיאלומה לחולים המיועדים להשתלה עצמית ולאלה שאינם מתאימים להשתלה עצמית:

1) חולים המיועדים להשתלה עצמית – בדרך כלל עד גיל 65, במצב כללי טוב ושיכולים לעמוד בטיפול אגרסיבי זה. כיום מקובל לשלב 2–3 תרופות ביחד וכך להשיג תגובות טובות יותר וסינרגיזם על מנת להתגבר על עמידויות של תאי המיאלומה וכניסה להפוגה עוד לפני ההשתלה.

המשלבים המקובלים בארץ ומאושרים בסל הבריאות כוללים VTD: מעכב פרוטאזום – ולקייד (VELCADE) הניתן בזריקות תת-עוריות אחת או פעמיים בשבוע יחד עם IMID כמו תלידומיד (THALIDOMIDE) הניתן בכדורים וסטרואידים פומית, משלב זה למעשה מבוסס כולו על תרופות ביולוגיות וללא כימותרפיה. ניתן להמיר את התלידומיד בציקלופוספאמיד (CYCLOPHOSPHAMIDE) (משלב VCD) עם תגובות טובות מאד. בדר כלל החולה מקבל 3–4 מחזורים ועובר הערכת תגובה לטיפול כולל שאיבת מוח עצם חוזרת, על מנת לוודא שמוח העצם נקי מתאי המיאלומה. אז ניתן לאסוף תאי אב בתהליך שנקרא פרזיס לטובת ההשתלה העצמית.

ההשתלה העצמית (אוטולוגית) למעשה הינה מושג שגוי שכן מדובר ליתר דיוק במתן כימותרפיה במינון מאד גבוה של תרופה הנקראת מלפאלן (MELPHALAN) עם תמיכת תאי אב עצמיים. מלפאלן ניתנת בשתי מנות על פני יומיים וכך משמידה את רוב תאי המיאלומה בגוף. מכיוון שכימותרפיה במינון גבוה כזה הורגת גם תאים תקינים של מוח העצם ומערכת הדם, משתמשים למעשה בתאי האב שנאספו מראש על מנת לשקם חזרה את מערכת הדם והחיסון וכך להרוויח את התועלת שבמינון גבוה של כימותרפיה וקיצור הזמן שהחולה חשוף בו לזיהומים וסיבוכים. לאחר ההשתלה החולים נכנסים לתקופת מעקב על מנת לוודא קליטת השתל העצמי וכניסה להפוגה טובה ושלמה מבחינת המיאלומה.

כיום מקובל להמשיך טיפול גם לאחר ההשתלה, על ידי מיצוק והעמקת התגובה (שני מחזורים של VCD לדוגמה) או על ידי טיפול אחזקתי שמטרתו לשמר את התגובה וההפוגה שהושגה.

2) חולים שאינם מיועדים להשתלה עצמית – בדרך כלל חולים מעל גיל 65 או במצב כללי ירוד שהשתלה עצמית מסכנת אותם, להם ניתן משלבים דומים לחולים מושתלים רק ליותר מחזורים (6–9 מחזורים) עד הגעה להפוגה ואז המשך אחזקה. מקובל להתחיל ב-VCD או VMP (שילוב עם מלפאלן פומי).

אם לאחר טיפול בקו ראשון המחלה נשנית, עדין יש טיפולים מאד יעילים. רוב החולים שמטופלים זוכים לחיות חיים מלאים זמן רב לאחר האבחנה, והישרדות החולים הוכפלה בעשר שנים האחרונות. לאחר טיפול בקו ראשון (עם או ללא השתלה עצמית) חולים יקבלו לעיתים טיפול אחזקה שמטרתו להאריך או לתחזק את ההפוגה. הטיפול הזה מבוסס על טיפולים הניתנים בזריקות או בכדורים.

מכיוון שתמיד יש סיכון להתלקחות המחלה, כל חולי המיאלומה נמצאים במעקב צמוד כולל בדיקות של ההמטולוג המטפל ובדיקות דם ומוח עצם לפי הצורך. אם המחלה נשנית, אזי יש צורך להתקדם לטיפולים בקו שני.

כאמור לעיל, חולה שמחלתו נשנתה יזדקק למתן טיפול בקו שני. בדרך כלל נוהגים להחליף ולתת תרופות השונות מאלו שניתנו בקו ראשון מתוך הנחה כי המיאלומה עמידה לתרופות הקודמות.

בישראל קו שני של טיפול מבוסס על משלב של רבלימיד (REVLIMID) יחד עם דקסמתזון (סטרואידים). מחקרים בשנתיים האחרונות מראים כי תוספת של תרופה שלישית למשלב זה מהווה יתרון. ארבע תרופות חדשות נבחנו והן כוללות:
1. דאראטומומב (DARZALEX, DARATUMUMAB) – נוגדן מלאכותי כנגד CD38 על פני קרום תאי הפלזמה
2. איקסאזומיב (NINLARO, IXAZOMIB) – מעכב פרוטאזום פומי הניתן בכדורים
3. קרפילזומיב (KYPROLIS, CARFILZOMIB) – מעכב פרוטאזום הניתן בעירוי לווריד
4. אלוטוזומאב (EMPLICITI, ELOTUZUMAB) – נוגדן חד-שבטי כנגד תאי המיאלומה הניתן בעירוי לווריד

משלבים אלו הראו יעילות טובה מאד בקו שני עם תוצאות של הארכת הזמן ללא התקדמות המחלה.
מבין השלושה לעיל יש לציין כי מתן IXAZOMIB פומית מהווה פריצת דרך שכן כך ניתן לתת את כל הטיפול בכדורים וללא צורך בהגעה לבית חולים לאשפוז יום בו בדרך כלל ניתנים טיפולים לווריד.

תופעות הלוואי של טיפול במיאלומה קשורות קשר הדוק למנגנון התרופה. תרופות מהדור הישן של כימותרפיה מבוססות בעיקר על עיכוב חלוקת התא ולכן תאים סרטניים רגישים להן. תופעות הלוואי כוללות בחילות, הקאות, שלשולים, מוקוזיטיס (פגיעה בריריות הפה והוושט), ומגוון תופעות לוואי הקשורות בדיכוי מערכת הדם ומוח העצם כמו ירידה בהמוגלובין, ספירת טסיות ונוטרופניה (ירידה במספר מוחלט של ניטרופילים). חלק מהמשלבים מכילים תרופה כימותרפית כמו ציקלופוספאמיד, אך הרופא יודע לעקוב ולטפל בתופעות לוואי אלו, אם על ידי הורדת מינון או אפילו הפסקת התרופה ושינוי הטיפול.

לשמחתנו ניתן כיום לטפל במיאלומה במשלבים ללא כימותרפיה כלל עם טיפולים ביולוגיים. אמנם במידה מסוימת הטיפול הינו מכוון וספציפי ואינו פוגע בכל התאים, עדין יש תופעות לוואי מוכרות שניתן לטפל ולהתמודד איתן.

לסיכום, מיאלומה נפוצה הינה מחלה קשה הדורשת טיפול מורכב וארוך טווח. הטיפולים מגוונים וניתנים בקווים בהתאם לשלב המחלה והתגובה לטיפול. התפתחות המחקר וכניסת תכשירים חדשים ביולוגיים ייעודיים למחלה מבשרים עידן חדש ובהחלט אנו תקווה כי בעתיד הלא רחוק, נוכל לדבר אפילו על ריפוי המחלה ומיגורה.

ד"ר אורי רוביו – המטולוג ומומחה למחלות דם, רופא בכיר וסגן מנהל המכון ההמטולוגי במרכז הרפואי סורוקה



* המידע המופיע כאן אינו מהווה המלצה לנקיטת הליך רפואי כזה או אחר. כל המסתמך על המידע המוצג עושה זאת על אחריותו בלבד. הגלישה בכפוף לתנאי השימוש באתר